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编者按：雄激素受体（AR）属于类固醇受体超家族，在各种不同的组织中均有表达，其中就包括女性的乳腺上皮细胞。在女性正常乳腺组织中，雄激素和AR是乳房生理发育所必需的。既往文献一般以阳性染色细胞≥10%作为AR阳性阈值[1]。乳腺癌中，AR表达水平一般在53%～78%，AR激活机制多样，包括经典的依赖雄激素AR激活模式以及非依赖雄激素的AR激活机制。AR在乳腺癌的驱动性未能完全明确，既往研究显示，AR与癌细胞增殖存在一定关联，而AR与不同抗肿瘤治疗方法如内分泌治疗、化疗、靶向治疗等的相关性仍不清晰。本文中，中山大学肿瘤防治中心徐菲教授将为我们介绍HER2阳性（HER2+）乳腺癌AR表达情况与免疫浸润及临床预后的关系。
中山大学肿瘤防治中心正在进行中的meta分析显示（尚未发表）*，AR表达与整体乳腺癌患者较好的OS（总生存）之间有统计学意义的相关性。但在不同亚型中，这种相关性也有不同。在TNBC（三阴性乳腺癌）中，AR与OS的相关性不明显，但在ER阳性亚型，AR阳性与较好的OS有相关。此外，AR在ER阳性和TNBC中的生存预后意义并不一致（图1）。
图1.18项评估AR表达对不同亚型乳腺癌患者OS影响研究的森林图（研究正在进行中）
在HER2阳性亚型乳腺癌，AR的预后意义一直不能明确。因此，我们团队启动了一项单中心回顾研究[2]。研究纳入2016年6月至2017年12月于中山大学肿瘤防治中心接受新辅助或术后辅助治疗的HER2阳性且有生存随访信息的554例女性早期乳腺癌患者。入组患者的中位随访时间为53.3个月。AR阳性的中位表达水平为60.0%[四分位距（IQR）：20.0～80.0]，且AR阳性的患者ER/PR也多呈阳性。
表1.用卡方检验分析554例HER2+乳腺癌IDC患者的临床病理特征
单中心回顾研究发现[2]，AR是HER2阳性乳腺癌OS独立的预后指标，这与是否接受抗HER2治疗无关。Kaplan-Meier生存曲线分析表明，无论这些患者是否接受HER2靶向治疗，AR都与OS密切相关（P=0.001），但与DFS无关（P=0.051）（图2）。
图2. 根据AR表达HER2+非转移性IDC患者的生存率。根据AR表达，乳腺癌患者的DFS（a）和OS（b）的Kaplan-Meier曲线。
AR也是HER2阳性HR阴性乳腺癌独立的OS预后指标。根据Kaplan-Meier生存曲线分析，AR+的HER2+/HR-乳腺IDC患者具有更长的OS（P=0.014）（图3）。
图3. 根据AR表达（10%），HER2+/HR-非转移性IDC患者的生存率。按AR状态（10%）分层的HER2+/HR-乳腺癌患者的DFS（a）和OS（b）的Kaplan-Meier曲线。
研究还发现AR与TILs及肿瘤细胞PD-L1有相关性。在HER2+/HR-乳腺IDC患者中，AR+和AR-样本在年龄、T期和N期方面按1：1匹配。56对已经配对的HER2+/HR-乳腺癌患者中，PD-L1在AR+组的25例和AR-组的38例中表达；中位TILs水平，AR+组为30%，AR-组为37.5%。HER2+/HR-，AR阳性的乳腺癌，TILs（P=0.043）和 PD-L1（P=0.027）表达更低。
图4. TILs和PD-L1根据AR表达的分布。
图5. AR+和AR -组中TILs和PD-L1染色的代表性图像（×100放大倍数）
在AR+组（a）中，TILs（b）和PD-L1（c）的表达百分比较低，而在AR−组（d）中，TILs（e）和PD-L1（f）的表达百分比较高
在低TILs患者中（cut off值为中位值30%）中，AR表达水平高的患者比AR表达水平低的患者更有可能具有更长的DFS（P=0.168）和OS（P=0.140）。低TILs且AR阳性患者，DFS和OS较长；肿瘤细胞或者免疫细胞PD-L1+且AR阳性患者，DFS和OS均较长。
图6. 根据AR、TILs和PD-L1表达HER2+/HR-非转移性IDC患者的生存率。
研究证明了对于HER2阳性患者，AR与OS也存在密切相关（P=0.001），但与DFS无关（P=0.051）而AR的预后判断与是否接受HER2靶向治疗关系不大；AR阳性患者，TILs及PD-L1表达偏低。但研究样本量有限，影响个别组的数据分析。因此值得进一步的探索。
在乳腺癌领域针对AR的治疗探索
既往中山大学肿瘤防治中心曾经开展了一项单臂Ⅱ期研究[3]，在既往内分泌治疗失败的晚期激素受体阳性HER2阳性人群中使用比卡鲁胺联合依西美坦，研究因为达不到第一阶段的预设结果而提前终止，入组的18名患者6个月CBR为16.7% ，中位PFS为2.7个月,所有患者的耐受性良好。另一发表于The Lancet Oncology上的一项Ⅱ期临床研究[4]，中位随访时间为7个月，9mg组50名患者中有16名患者临床获益（32%），18 mg组52名患者中有15名患者有临床获益（29%）。
表2.可评估人群在每个时间点的EQ-5D VAS评分
当然，在针对AR患者的治疗探索中仍然有很多困惑，比如AR与较好的OS相关，在乳腺癌治疗中是否应该激活AR而非抑制AR。而AR与免疫指标有密切关联，是否可以作为一项简便的免疫治疗疗效预测指标。AR阳性患者OS较好，是否可以把AR阳性与否作为分层指标，对不同患者进行风险分层，然后进行不同治疗方式。期待更多研究结果带来更多的答案。
参考文献
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[1] Venema, Clasina M et al. “Androgen and Estrogen Receptor Imaging in Metastatic Breast Cancer Patients as a Surrogate for Tissue Biopsies.” Journal of nuclear medicine : official publication,Society of Nuclear Medicine vol. 58,12 (2017): 1906-1912. doi:10.2967/jnumed.117.193649
[2]Zhou, Danyang et al. “The prognostic value and immune microenvironment association of AR in HER2+ nonmetastatic breast cancer.” NPJ breast cancer vol. 9,1 30. 21 Apr. 2023, doi:10.1038/s41523-023-00527-0
[3]Lu, Qianyi et al. “Bicalutamide plus Aromatase Inhibitor in Patients with Estrogen Receptor-Positive/Androgen Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.” The oncologist vol. 25,1 (2020): 21-e15. doi:10.1634/theoncologist.2019-0564
[4]Palmieri, Carlo et al. “Activity and safety of enobosarm, a novel, oral, selective androgen receptor modulator, in androgen receptor-positive, oestrogen receptor-positive, and HER2-negative advanced breast cancer (Study G200802): a randomised, open-label, multicentre, multinational, parallel design, phase 2 trial.” The Lancet. Oncology vol. 25,3 (2024): 317-325. doi:10.1016/S1470-2045(24)00004-4
徐菲 教授
中山大学肿瘤防治中心内科
主诊教授 主任医师 硕士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会（CBCS）青年专家组成员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常务委员兼秘书
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会常委兼秘书长
广东省胸部肿瘤防治委员会乳腺癌专业委员会委员兼秘书
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）青委会常务委员
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